一位是作風矯健、機智幽默的聯邦特工威斯特（威爾·史密斯 Will Smith 飾），一位是愛耍聰明的易容大師高登（凱文·克萊恩 Kevin Kline 飾），這兩個看似一山不容二虎的狠角色卻被總統同時召見了，原因是授命他們一同追捕一名神秘毒辣的科學家連環殺手。威斯特和高登只好在摩擦碰撞中培養默契，竟然很快成為一對絕配拍檔。經過調查，兩人發現原來幕后黑手竟然是曾經的天才博士勒弗里斯（肯尼思·布拉納 Kenneth Branagh 飾），他因在一次實驗中失去雙腿，只好永久呆在輪椅上，然而殘缺的個性與對社會的怨恨讓他開始到處作亂，甚至發明了一架巨型的蜘蛛機器濫殺無辜，并企圖謀殺總統，統治美國。危機迫在眉睫，威斯特和高登分頭來到新奧爾良，駕駛著一列布滿機關的火車迎戰蜘蛛博士，一場古怪武器間的斗智斗勇已悄然展開……