何天心容貌清秀可人，個性叛逆，熱心助人，活潑可愛，天不怕地不怕。從父親所留之醫書里學到粗淺的耆黃之術，在民間有『小華陀』之稱號。為學正統宮廷醫術，決心喬裝成男醫士，進宮習醫。好打抱不平的個性讓她結識了假太監張哲三和皇帝朱歷，三人一同經歷了鎮南王叛變和汪公公的迫害，每每都憑自己過人的機智和高超的針灸醫術度過難關。平時與張哲三打打鬧鬧，絲毫不查自己對張哲三的愛意，直到張哲三保護自己而遭砍傷，這才讓天心發現，兩人早在不知不覺間互相愛慕。被知曉女兒身身分后，皇上屢次為自己解危，但心系張哲三的天心，只能將皇上當成好兄弟，因為那獨一無二的愛情，已經給了張哲三。但張哲三卻因陰錯陽差沒當上護衛，而轉為太監，但沒想到執刀從未失手的凈身員劉一刀，當天因為天心配錯了藥，而頭昏眼花，竟然一刀落下刺中張哲三的大腿而非命根子。幸虧劉一刀一時失手，但張哲三從此也成了假太監～小三子。在陪同天心回鄉替窮苦民眾免費診療后，漸對這平時古靈精怪的天心改觀，甚至產生好感，屢次不顧性命也要守護天心。因鎮南王事件戴罪立功，哲三恢復男兒身，成為御前帶刀侍衛，因某次救了游湖溺水的水靈公主，令水靈公主芳心暗許。在得知皇上對天心的愛慕之意，自覺身分配不起天心，便將自身感情隱藏心底，卻不知這樣若即若離的態度，同時牽動著天心和水靈公主。在得知天心為女兒身的身分后，故意加以隱瞞。天心過人的機智和勇氣，不但替皇上攏絡了宮中人心，也使皇上逐漸為她傾心。當皇上發現張哲三對天心有情時，不顧太后反對，執意要立天心為后，而三人之間的關系漸漸起了微妙的變化……另一方面，汪公公發現皇上與因有天心、張哲三相助，在朝中勢力逐漸鞏固，因此便與鎮南王密謀偽造天文兇象，企圖逼皇上退位。羽翼未豐的皇上，能顧全天心、張哲三，并拿回實權嗎？